运动为何减肥壮骨?终于找到神秘激素鸢尾素的受体

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  奇点糕想说的是,原因这能开发出那种药物,有人想要运动的人也想要。

  与Spiegelman教授团队研究领域相同的生物学家Maria Grano则表示,“原因有人能由此开发出什儿 药物,给那此只有进行体育锻炼的人用,那就太棒了。”[2]

  Bruce Spiegelman

  要说清楚Spiegelman教授团队研究的重要性,以及价值和意义,有人还得并不太遥远的1998年说起。

  那一年,在哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究院原因任职16年的Spiegelman教授当时正在研究肥胖。有人团队在小鼠的棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞中找到了有一有一个 叫做PGC-1α的分子,什儿 分子参与了棕色脂肪产热的调节[3]。

  在后后的10年中,Spiegelman团队研究做的不温不火,围绕PGC-1α也做了不少工作。其中,有人发现PGC-1α的表达受运动调节[4],增加肌肉中PGC-1α的表达能减少小鼠年龄增长带来的肥胖和代谢紊乱[5]。这就在运动和健康之间架起了桥梁。

  不过,推动有人认知升级的重大事件经常跳出在10009年。

  当年4月9日,对全世界的胖男们而言,是极具历史意义的一天。

  那天,《新英格兰医学期刊》(NEJM)用3篇临床研究论文[6-8],颠覆了有人对成人体内棕色脂肪的认知。有一有一个 研究团队首次证实,成人体内不仅有负责消耗能量产热的棕色脂肪,否则什儿 棕色脂肪在成人体内还要正常的生理功能。

  这三篇研究论文,让全世界研究肥胖的科学家意识到,调动人体的棕色脂肪有原因原因代谢类疾病的治疗,对于肥胖和二型糖尿病而言意义不可谓不重大。

  PET CT下的棕色脂肪

  Spiegelman团队加快了研究的步伐。后后近1000年的研究积累,也让有人近水楼台先得月。

  在2012年,Spiegelman团队提前大选,运动诱导产生的PGC-1α,会刺激细胞产生什儿 叫做鸢尾素(irisin)的激素,鸢尾素作用于皮下脂肪,助于白色脂肪转化成米色脂肪[9]。

  什儿 研究打开了研究运动与健康之间关系的大门。

  调快,在后后的研究中,科学家发现除了让脂肪米色化外,鸢尾素还被发现有保护神经[10]、增加皮质骨量[11]、减少骨丢失[12]等作用。

  不过在那此样的运动能产生鸢尾素上,可不都能能 说是众说纷纭,有支持耐力运动的,有说抗阻运动才行的,还有说耐力运动和抗阻运动都能产生鸢尾素的[13]。

  但要说产生鸢尾素最有效的运动,恐怕还是寒战了,毕竟鸢尾素的这条信号通路,只是 是给你冷的发抖的后后,增加棕色脂肪的产热,保持体温[14]。在寒冷诱导脂肪米色化的过程中,除了交感神经,还有鸢尾素的作用!

  既然鸢尾素的作用这麼多,是还要打点鸢尾素就能当锻炼了?

  遗憾的是,什儿 想法非常天真,原因鸢尾素在血液中的的半衰期还只有1小时。

  Spiegelman的团队明白,找到了鸢尾素,还还要终点,有人还要在细胞的棘层找到鸢尾素的受体。一旦找到了什儿 受体,有人就可不都能能 靶向什儿 受体开发药物。

  真是早在2012年发现鸢尾素时,Spiegelman就注意到,鸢尾素在不同的哺乳动物中宽度保守,小鼠和人类的鸢尾素1000%完整版相同。作为对比,胰岛素、胰高血糖素和瘦素,在小鼠和人类间的一致性分别只有85%、90%和83%。

  只是 的宽度一致性,一方面反映了鸢尾素宽度保守的重要功能,另一方面也让Spiegelman猜测,它的作用很原因是通过什儿 细胞棘层受体介导的。事实真是如Spiegelman所想。

  这次试验中,研究人员选着了骨细胞作为实验对象。研究人员使用带标签的鸢尾素“钓”出了骨细胞中能和鸢尾素结合的蛋白,否则通过质谱等分析手段,选着了鸢尾素的受体——整合素αV/β5。

  后后使用整合素抑制剂阻断鸢尾素作用的试验也证实了整合素αV/β5只是鸢尾素的受体。而在脂肪细胞上,整合素抑制剂同样能阻止鸢尾素助于脂肪米色化的作用,鸢尾素助于脂肪细胞米色化的作用也是通过整合素实现的!

  找到了鸢尾素的受体,Spiegelman计划在下一步优化出不同版本的鸢尾素及其抗体:“只是 有人就可不都能能 通过蛋白质疗法在体内操纵其效果。有人将研究其对骨骼、脂肪和神经系统的影响。”

  参考文献:

  [1]Kim H, Wrann C D, Jedrychowski M, et al。 Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors[J]。 Cell, 2018, 175(7): 1756-1768。 e17。

  [2]https://www.the-scientist.com/news-opinion/researchers-identify-irisins-receptor-in-bone-and-fat-65208

  [3]Puigserver P, Wu Z, Park C W, et al。 A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis[J]。 Cell, 1998, 92(6): 829-839。

  [4]Handschin C, Spiegelman B M。 The role of exercise and PGC1α in inflammation and chronic disease[J]。 Nature, 10008, 454(7203): 463。

  [5]Wenz T, Rossi S G, Rotundo R L, et al。 Increased muscle PGC-1α expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences, 10009: pnas。 0911570106。

  [6]Cypess A M, Lehman S, Williams G, et al。 Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans。[J]。 The New England Journal of Medicine, 10009, 31000(15): 10009-1517。

  [7]Lichtenbelt W D, Vanhommerig J W, Smulders N M, et al。 Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men[J]。 The New England Journal of Medicine, 10009, 31000(15): 10000-10008。

  [8]。Virtanen K A, Lidell M E, Orava J, et al。 Functional brown adipose tissue in healthy adults。[J]。 The New England Journal of Medicine, 10009, 31000(15): 1518-1525。

  [9]Bostr?m P, Wu J, Jedrychowski M P, et al。 A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis[J]。 Nature, 2012, 481(7382): 463。

  [10]Wrann C D, White J P, Salogiannnis J, et al。 Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1α/FNDC5 pathway[J]。 Cell metabolism, 2013, 18(5): 649-659。

  [11]Colaianni G, Cuscito C, Mongelli T, et al。 The myokine irisin increases cortical bone mass[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(39): 12157-12162。

  [12]Colaianni G, Mongelli T, Cuscito C, et al。 Irisin prevents and restores bone loss and muscle atrophy in hind-limb suspended mice[J]。 Scientific reports, 2017, 7(1): 2811。

  [13]Buscemi S, Corleo D, Buscemi C, et al。 Does iris (in) bring bad news or good news?[J]。 Eating and Weight Disorders-Studies on Anorexia, Bulimia and Obesity, 2018, 23(4): 431-442。

  [14]Lee P, Linderman J D, Smith S, et al。 Irisin and FGF21 are cold-induced endocrine activators of brown fat function in humans[J]。 Cell metabolism, 2014, 19(2): 10002-10009。

  本文作者 | 孔劭凡 &BioTalker

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